Nach seiner schulischen Laufbahn war U Thant zunächst in dem Schuldienst tätig. 1945 schloss er sich mit U Nu der birmanischen Befreiungsbewegung unter General Aung San gegen die japanische Besatzungsmacht an. 1947 wurde er unter Ministerpräsident U Nu Informationsminister. Von 1957 - 1961 war er birmanischer Delegierter bei der UNO.

Im November 1961 wurde er zunächst interimistisch als Nachfolger von Dag Hammarskjöld gewählt, ein Jahr später für eine volle Amtsperiode als dritter Generalsekretär der Vereinten Nationen bestätigt. Eine zweite Amtsperiode von 1966 - 1971 schloss sich an. Bei der Behandlung internationaler Konflikte (Wettrüsten der Supermächte, Kuba-Krise, Bürgerkrieg auf Zypern, Vietnamkrieg und Nahostkonflikt) war er wie sein Vorgänger um Vermittlung und Ausgleich der Interessen bemüht. Allerdings gelang es ihm nicht, das Gewicht der UNO wirksam zu erhöhen. Er bemühte sich zunehmend um die Förderung von Ländern der dritten Welt.